دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

                    دانشکده داروسازی         

پایان نامه برای اخذ مدرک دکترای داروسازی

سنتز مشتقات استخلافی 1و2و3-تری آزین دارای  شاخه جانبی اتیل تیو استات با پتانسیل اثر ضد التهابی

استاد راهنما:

دکتر حمید ایران نژاد

تیر ماه 93  

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی گردد

(در فایل دانلودی نام نویسنده موجود می باشد)

تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :

مقدمه : داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX-1, COX-2)  مانع از بیوترانسفورماسیون آراشیدونیک اسید به پروستاگلاندینها شده و در درمان درد ، التهاب و تب کاربرد دارند. امروزه جهت کاهش عوارض جانبی داروهای این دسته مهار همزمان هر دو ایزوفرم COX-1 و COX-2 را در نظر گرفته اند. یک استراتژی مهم دیگر در جهت کاهش عوارض جانبی داروهای این دسته مهار ترکیبی و یا همزمان آنزیمهای سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز می باشد. مهار آنزیم لیپواکسیژناز مانع از تولید لکوتری انها شده که واسطه های التهابی مهمی در القا تهاجم نوتروفیلها به سایتهای التهابی (زخمهای گوارشی) می باشند. Licofelone ، دارویی از این دسته می باشد که دارای قدرت مهار آنزیمهای COX-1 و COX-2 و 5-LOX می باشد. این ترکیب جهت درمان استئوآرتریت در فاز 3 کلینیک تحت مطالعه می باشد. بر اساس حقایق مذکور و با الهام گرفتن از ساختار مهارکننده های COX-1 ، ساختارهای زیر جهت سنتز ترکیباتی با اثر مهاری بالقوه بر آنزیمهای COX-1 ، COX-2 و 5-LOX مد نظر قرار گرفتند.

افزودن شاخه جانبی حاوی گروه کربوکسیلیک اسید نیز طبق شباهت ساختاری با داروی لیکوفلون و همچنین مهارکننده های اختصاصی COX-1 انجام شده می باشد تا اثر مهاری ترکیبات پیشنهادی بر روی COX-1 و 5-LOX بیشتر گردد.

روش کار: تهیه ترکیبات نهایی از 1و2- دی کتون مربوطه شروع شده که بصورت تجاری در دسترس می باشند. در مورد دو مشتق استخلافی کلر و متیل ، دی کتون مربوطه با بهره گیری از واکنش تراکم بنزوئین از آلدهید مربوطه و سپس اکسیداسیون گروه کربونیل در حضور یون مس تهیه  گردید. بستن حلقه تری آزین با بهره گیری از تیوسمی کاربازید و در شرایط مایکروویو در دمای 130 درجه بمدت 20 دقیقه و در حضور مقادیر کاتالیزوری اسید هیدروکلریک حاصل گردید. در نهایت در اثر واکنش با اتیل -2- کلرواستات در حلال دی متیل سولفوکساید و در حضور پتاسیم کربنات و پتاسیم یداید به محصولات نهایی تبدیل شدند. محصولات نهایی توسط ستون کروماتوگرافی خالص و ساختار شیمیایی آنها توسط روشهای واکاوی دستگاهی H-NMR ، C-NMR و IR مشخص و تایید گردیدند.

نتایج : کلیه محصولات نهایی با بازده بالای 60% بدست آمدند و مطالعه طیفهای H-NMR ، C-NMR و IR ترکیبات نهایی نشاندهنده صحیح بودن ساختار شیمیایی ترکیبات نهایی می باشند.

کلیدواژه ها: سیکلواکسیژناز، گروه کربوکسیلیک اسید، Licofelone.

فهرست:

 

بخش اول: کلیات

  • ایکوزانوئیدها………………………………………………………………………………………………………………………………………………15
    • بیوسنتز ایکوزانوئیدها…………………………………………………………………………………………………………………………15
      • مسیر سیکلواکسیژناز…………………………………………………………………………………………………………17
      • مسیر لیپواکسیژناز……………………………………………………………………………………………………………..20
      • ویژگی‌های ساختمانی COX-1 و COX-2………………………………………………………………………21
    • مکانیسم اقدام ایکوزانوئیدها…………………………………………………………………………………………………23
  • داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی………………………………………………………………………………………………….23
    • مکانیسم اثر………………………………………………………………………………………………………………………………………..23
    • کاربردهای درمانی………………………………………………………………………………………………………………………………25
    • عوارض جانبی…………………………………………………………………………………………………………………………………….25
  • مطالعه جایگاه فعال COX-1 و COX-2……………………………………………………………………………………….27
  • ارتباط ساختمان-فعالیت مهارکننده‌های سیکلواکسیژناز………………………………………………………………….29
    • مهارکننده‌های اختصاصی COX-2 …………………………………………………………………………………………………29
    • مهارکننده‌های اختصاصیCOX-1……………………………………………………………………………………………………31
    • نسل جدید داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی مهارکننده سیکلواکسیژناز………………………………………38
  • طراحی ترکیبات جدید با اثرات بالقوه ضد التهابی جهت سنتز………………………………………………………..40

بخش دوم: کارهای عملی

    شما می توانید مطالب مشابه این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید                     
  • تجهیزات و دستگاه‌ها…………………………………………………………………………………………………………………………43
    • تجهیزات…………………………………………………………………………………………………………………………………………….43
    • دستگاه‌ها……………………………………………………………………………………………………………………………………………45
  • تهیه ترکیبات نهایی اتیل 5و6-دی آریل-1و2و4تری آزین-3-ایل تیواستات………………………………..46
    • روش تهیه 5,6-Dithiophen-2-yl-[1,2,4]triazine-3-thiol……………………………………………………46
    • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-di(thiophen-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate  ……………47
    • روش تهیه 5,6-Bis-(4-bromo-phenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol ……………………………………..48
    • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-bis(4-bromophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate ………..49
    • روش تهیه 5,6-Di-m(p-tolyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………………………50
    • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-dip-tolyl-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate ……………………………….51
    • روش تهیه 5,6-Bis-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………52
    • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-bis(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate…………53
    • روش تهیه 5,6-Bis-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol………………………………………..54
    • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-bis(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate…………..55
  • یافته‌ها………………………………………………………………………………………………………………………………………………..56
    • نتایج واکاوی 5,6-Dithiophen-2-yl-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………………..57
    • نتایج واکاوی Ethyl 2-(5,6-di(thiophen-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………58
    • نتایج واکاوی 5,6-Bis-(4-bromo-phenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol………………………………………65
    • نتایج واکاوی Ethyl 2-(5,6-bis(4-bromophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………66
    • نتایج واکاوی 5,6-Di-m(p-tolyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………………………74
    • نتایج واکاوی Ethyl 2-(5,6-dip-tolyl-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………………………75
    • نتایج آنالیز5,6-Bis-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol………………………………………….84
    • نتایج واکاوی Ethyl 2-(5,6-bis(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………85
    • نتایج واکاوی 5,6-Bis-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………91
    • نتایج واکاوی Ethyl 2-(5,6-bis(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………92
  • بحث و نتیجه‌گیری…………………………………………………………………………………………………………………………….98
    • شمای کلی سنتز………………………………………………………………………………………………………………………………..98
    • شیمی سنتز………………………………………………………………………………………………………………………………………..99

9-2-1-        مطالعه واکنش تشکیل حلقه 1و2و4-تری آزین…………………………………………………………………99

    شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را در شماره بندی انتهای صفحه بخوانید              
  • مطالعه واکنش تهیه ترکیبات نهایی اتیل-5و6-دی آریل-1و2و4-تری آزین-3-ایل-تیواستات…………………………………………………………………………………………………………………………………..101
  • تفسیر طیف‌های 1H NMR    و 13C NMR………………………………………………………………………………102
    • ترکیب Ethyl 2-(5,6-di(thiophen-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate……………102
    • ترکیب Ethyl 2-(5,6-bis(4-bromophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate……..104
    • ترکیب Ethyl 2-(5,6-dip-tolyl-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate……………………………105
    • ترکیب Ethyl 2-(5,6-bis(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate…….106
    • ترکیب Ethyl 2-(5,6-bis(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl thio) acetate……..107
  • تفسیر طیف‌های IR ترکیبات نهایی……………………………………………………………………………………………….108
  • پیشنهادات……………………………………………………………………………………………………………………………………….109
  • محدودیت‌های مطالعه……………………………………………………………………………………………………………………..110

منابع………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………111

 

بخش اول:

کلیات

 

فصل 1-  ایکوزانوئیدها[1]                                                       

این ترکیبات مانند مواد اندوژن بوده که از مشتقات آراشیدونیک اسید می‌باشند و در روندهای بیولوژیک و پاتولوژیک مختلفی در بدن تأثیر اعمال می‌کنند. مانند اعمالی که ایکوزانوئیدها در بدن انجام می‌دهند شرکت در طریقه التهاب[2] می باشد.

التهاب فرایندی می باشد كه در طي آن سلول‌هاي ايمني در برابر عوامل خارجي که وارد شده به بدن فعال مي‌شوند. این فرایند معمولا با ضربه و یا آنتی‌ژن‌هایی مانند ویروس‌ها، باکتری‌ها شروع می گردد. همچنین آسیب سلولی سبب آزادسازی یک سری ترکیبات شیمیایی در بدن شده که باعث پیشرفت التهاب می شوند. یکی از مکانیسم‌های التهاب‌زایی این ترکیبات تحریک تبدیل آراشیدونیک اسید به ایکوزانوئیدها می باشد. این ترکیبات دارای 20 اتم کربن بوده که وجه تسمیه آن‌ها نیز این ویژگی می‌باشد (1).

  • بیوسنتز ایکوزانوئیدها

در شکل زیر (شکل 1-1 ( شمایی کلی از مسیر[3] بیوسنتزی ایکوزانوئیدها از آراشیدونیک اسید آورده شده می باشد (2).

عوامل مختلفی مانند هورمون‌ها با اثر بر گیرنده‌های سطح غشای سلولی باعث آغاز مسیر بیوسنتزی ایکوزانوئیدها می شوند. در پی تاثیر این مواد بر روی گیرنده‌های مربوطه، وقایع مختلفی مانند فعال‌سازی مستقیم یا غیر مستقیم آنزیم‌های فسفولیپاز یا ورود یون کلسیم به داخل سلول رخ می‌دهد که وقوع هریک از این‌ها منجر به شروع بیوسنتز ایکوزانوئیدها گردد.

[1] Eicosanoids

[2] Inflammation

[3] Pathway

(ممکن می باشد هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود اما در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل می باشد)

تعداد صفحه : 126

قیمت : 14700تومان

بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می گردد.

پشتیبانی سایت :               [email protected]

در صورتی که مشکلی با پرداخت آنلاین دارید می توانید مبلغ مورد نظر برای هر فایل را کارت به کارت کرده و فایل درخواستی و اطلاعات واریز را به ایمیل ما ارسال کنید تا فایل را از طریق ایمیل دریافت کنید.

***  *** ***