شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را در شماره بندی انتهای صفحه بخوانید              

نکته مهم : برای بهره گیری از متن کامل پژوهش یا مقاله می توانید فایل ارجینال آن را از پایین صفحه دانلود کنید. سایت ما حاوی تعداد بسیار زیادی مقاله و پژوهش دانشگاهی در رشته های مختلف می باشد که می توانید آن ها را به رایگان دانلود کنید

2-يافته هاي علمي و تجربي:
تاريخچه:
ميتوكندري نخستين بار حدود يكصد سال پيش توسط Altman نظاره گردید. او آن را جاندار اولیه(elementary organism) ناميد و ميتوكندري را موجودي با زندگي آزاد كه در سلول قرار گرفته می باشد توصيف كرد.در سال 1981، توالي كامل بازهاي mtDNA (mitochonodrial DNA)بشر و موش گزارش گردید. پايه ژنتيكي اختلالات ميتوكندريايي تا سال 1988 مبهم بود. در اين سال بود كه نخستين جهش بيماريزا در ميتوكندري گزارش گرديد (1) تقريبا تمام نقائص mtDNA به نحوي با متابوليسم اكسيداتيو و توليد ATP همراه هستند و درمان آنها توسط يك مسير فرعي و يا به شيوه وارد كردن اين متابوليت (ATP) به بدن در حال حاضر غيرممكن به نظر مي رسد(2).
میتوکندری:
اندامکهایی با اندازه 1 – 5/0 ميكرومتر می باشد که كشسان و متحرك بوده و شكل آنها قابل تغيير می باشد. جد ميتوكندري ازباكتريهاي قديمي بوده كه به شكل انگل درون سلولهاي يوكاريوت اوليه زندگي مي كرده می باشد. رويدادهاي صورت گرفته در طول 5/1 بيليون سال، موجب حذف يا انتقال اكثر ژنوم باكتري به هسته و تغيير انگل درون سلولي به يك جزء كاملا وابسته به هسته گرديده می باشد(2).
ژنتیک میتوکندری:
mtDNA توسط مادر به فرزند انتقال مي يابد. ميتوكندري منبع انرژي دروني سلول مي باشد (2). هر ميتوكندري داراي 2 تا 10 نسخه از DNA می باشد. mtDNA بشر، مولكول حلقوي دو رشته اي به اندازه bp 16569 مي باشد، فاقد اينترون می باشد و ژنهاي آن (شامل 37 عدد) بسيار فشرده هستند(3).
2 ژن آن كدكننده rRNA (rRNA s16 ، rRNA s12)، 22 ژن كدكننده tRNA و 13 ژن آن كد كننده پلي پپتيدهايي مي باشند كه همگي از تركيبات زنجيره تنفسي (فسفريلاسيون اكسيداتيو) هستند(2).
جهش و از بين رفتن فعاليت هر بخشي از mtDNA موجب مي گردد كه سلول بيش از پيش ظرفيت سنتز ATP خود را از دست بدهد.حدود 1000 پروتئين ميتوكندريايي متفاوت توسط ژنوم هسته اي كد دهي مي شوند. پس جهش در ژنهاي هسته اي مي تواند بسياري از اعمال ميتوكندري را مختل كند(4).
دو رشته mtDNA از نظر محتواي وزن بازي با هم متفاوت هستند. رشته سنگين (heavy=H) بيشتر داراي G و رشته سبك (light=L) بيشتر داراي C مي باشد. هر رشته داراي يك نقطه شروع همانندسازي مربوط به خود می باشد كه فاصله دو منطقه همانندسازي (مربوط به دو رشته) به اندازه دو سوم ژنوم مي باشد.این .همانندسازي دوجهته اما غيرهمزمان می باشد(4).
تفاوت ژنتيك ميتوكندريايي با ژنتيك مندلي:
1-توارث مادري: هنگام لقاح، تمام ميتوكندري تخمك و در نتيجه mtDNA از طريق اووسيت دريافت مي گردد، بنابراين مادري كه داراي جهش در mtDNA مي باشد آن را به تمام فرزندانش (اعم از دختر و پسر) انتقال مي دهد، اما تنها دخترانش آن را به فرزندانشان منتقل مي كنند(5).
2-آستانه هتروپلاسمي: وجود همزمان بيش از يك نوع از mtDNA را در سلول، هتروپلاسمي مي گويند.اگرهمه mtDNA ها در سلول يكسان باشند (بيش از 9/99% )به آن هوموپلاسمي گويند. برای ظهور علائم و اختلالات بافتي ميزان mtDNA جهش يافته در بافت مورد نظر بايستي از يك حد آستانه عبور كند(4).
3-توزيع و تنوع ميتوزي: به هنگام تقسيم سلولي، مقداري از mtDNA جهش يافته به سلول هاي دختر وارد می گردد. اگر اكثر mtDNA هاي وارد شده به سلول طبيعي باشند سلول علايم بيماري را نشان نمي دهد.اگر سلول اكثر mtDNA هاي جهش يافته را دريافت کند، علايم بيماري را نشان مي دهد(5).
4-تفاوت در كليدهاي رمز ژنتيكي: برخي كليدهاي رمز ژنتيكي mtDNA، با كليدهاي رمز ژنتيكي nDNA كه معمول در عموم جانداران می باشد، متفاوت مي باشد(6):
UGA = nDNA:STOP mtDNA:Trp
AGG,AGA= nDNA: Arg mtDNA: STOP
AUA= nDNA: Ile mtDNA:Met
5-آسيب پذيريmtDNA : تعدادي از دلايل به قرار زير می باشد: الف) عدم وجود هيستونها درmtDNA (هيستونها از DNA محافظت مي كنند ب) عدم وجود سيستم ها و مكانيسم هاي ترميميDNA در ميتوكندري ج) فراواني راديكال هاي آزاد اكسيژن(فرآورده هاي فرعي مسير فسفريلاسيون اكسيداتيو)(6).
6-عدم نوتركيبي در mtDNA : بروز فرآيند نوتركيبي بين مولكولهايmtDNA ، گزارش نشده می باشد. در نتيجه به نظر مي رسد، آلل هاي جديد mtDNA تنها توسط جهش هاي خودبخودي ايجاد مي شوند(4).
چند نمونه از بيماري هاي ميتوكندريائي عبارتند از:
LHON : (Leber hereditary optic neuropathy)
NARP: (Neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa)
MERRF: (Myoclonic epilepsy& ragged red fibers)
MELAS: Mitochondrial encephalopathy,Lacticacidosis,&strokelike symptoms
MMC: (Maternaly inherited myopathy and cardiomyopathy)
LIMM: (Lethal infantile mitochondrial myopathy)
اندامهاي درگير و اختلالات عمومي آنها در بيماريهاي ژنتیکی ميتوكندريايي:
چاقي: غشاء داخلي ميتوكندري داراي (Uncoupling protein)UCP می باشد كه در توليد گرما و كنترل ذخيره چربي درگير مي گردد. . اين پروتئين نفوذ پروتون از غشاء داخلي ميتوكندري را افزايش داده و انرژي ذخيره شده حاصل از شيب الكتروشيميايي پروتون(بجاي ساختن ATP ( با توليد گرما توسط اين پروتئين هدر مي رود. اين امر باعث كاهش ذخيره تري آسيل گليسرول در محلهاي ذخيره چربي مي گردد. ولي هنوز مكانيسم تنظيمي ميتوكندري توسط UCP ناشناخته مي باشد(5).
اختلالات عصبي :با افزايش سن و كاهش عملكرد ميتوكندري ، نورونها به دليل نياز بالاي خود به انرژي در معرض آسيب هستند. نورونها بافت هاي پس ميتوزي (Post mitotic) هستند و در مقايسه با بافت هاي ميتوزي ، داراي استعداد بالايي براي افزايش جهش هاي خودبخودي mtDNA مي باشند(3و6) .
راديكال هاي آزاد، آسيب هاي اكسيداتيو و سالمندي: در فرآيند سالمندي به گونه طبيعي تعدادي از اختلالات عملكردي ميتوكندريايي تأثیر دارد. مطالعات بيانگر آن می باشد كه افزايش جهش ها در ميتوكندري با افزايش سن ، به دليل كاهش توانايي فسفريلاسيون اكسيداتيو مي باشد . كاهش پيشرونده توانايي تنفسي ميتو كندري ، عامل مهم براي پيري طبيعي و بيماري هاي عصبي وابسته به سن مي باشد . انواع اكسيژن هاي فعال با mtDNA واكنش داده در اثر اين فرايند عوامل زنجيره تنفسي دچار اختلال مي شوند . اين رويداد، موجب تجمع بيشتر راديكال هاي فعال مي گردد كه به ويژه دربافت هايي با متابوليسم بالا مانند قلب و عضله بيشتر تاثير گذار مي باشد(5).
مرگ سلولي نكروزي و آپوپتوز : اخيراً روشن شده می باشد كه ميتوكندري هم در آپوپتوز و هم در نكروز شدن سلول تأثیر محوري دارد(4). تخليهATP ، وارد شدن مقادير زيادي كلسيم به سلول و آسيب هاي وسيع ميتوكندري از رويدادهايي می باشد كه در پي مرگ سلولي نكروزي رخ مي دهند. كامل شدن آپوپتوز نياز به ATP دارد و چنانچه پس از شروع آپوپتوز سطح ATP از يك سطح آستانه پايين تر بيايد، فرآيند آپوپتوز متوقف شده و نكروز شدن صورت مي گيرد. ميتوكندري در ورود سلول به آپوپتوز تأثیر دارد . ميتوكندري با آزاد كردن سيتوكروم C از فضاي بين دو غشا به سيتو پلاسم ، موجب فعال شدن آبشار كاسپاز مي گردد . اينكه چگونه ميتوكندري ، سيتوكروم C را رها مي كند ناشناخته می باشد ، اما به دنبال تحريك پيش آپوپتوزي ، غشاء بيروني ميتوكندري به سيتوكروم و ديگر پروتئين هاي بين دو غشا، نفوذ پذير مي گردد(5) .

3- نتيجه گيري:
در ارتباط با اين پرسش كه چرا نقص در يك مسير مشابه ، موجب ايجاد علائم و نشانه هاي مختلف و متنوع مي گردد ، پاسخ روشني در دست نيست . برخي پاسخ ها به ژنتيك ميتوكندري تصریح دارند . بدين معني كه بافت هاي مختلف بيماران با يك نقص مولكولي يكسان مي تواند علائم متفاوت نشان داده یا حتی به حد آستانه بيماريزايي نرسند(3).
در ارتباط با ميزان شيوع بيماريهاي ميتوكندريايي مطالعات نشان مي دهد كه بيماري هاي ميتوكندريايي ، كمياب نبوده و فراواني آنها در حدود بيماريهاي متابوليك و بسيار شايع تر از ديستروفي عضلاني مي باشد. همچنين با بیماری هانتينگتون قابل مقايسه هستند . در دهه اخیر برای درمان این بیماریها بیشتر در نظر داشتن سمت ژن درمانی معطوف شده می باشد که در حال حاضر مورد مطالعه و آزمایش می باشد(6).
سندرم ولفرام عبارت می باشد از همراهی دیابت شیرین جوانان، آتروفی عصب بینائی، دیابت بی‌مزه مرکزی و کری حسی عصبی و گاهی سندرم DIDMOAD نیز نامیده می گردد. این سندرم یک بیماری اثری اتوزومال مغلوب و نادر با شیوع ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر می‌باشد. اشکال ناکامل این سندرم، همچنین مواردی که دارای علائم متنوع دیگری بوده‌اند نیز گزارش شده می باشد.

سیر طبیعی سندرم ولفرام چنان می باشد که بیشتر بیماران سرانجام دچار اکثر عوارض این اختلال نورودژنراتیو پیشرونده خواهند گردید.

دیابت شیرین جوانان و آتروفی عصب بینائی بهترین معیار تشخیصی سندرم ولفرام می باشد.

در این مقاله بیماری معرفی می گردد که مبتلا به دیابت شیرین وابسته به انسولین و دیابت بی‌مزه مرکزی بود و در مطالعه‌های بیشتر آتروفی دو طرفه عصب بینائی و اختلال شنوائی در فرکانس‌های بالا نیز تشخیص داده گردید. والدین کودک نسبت خویشاوندی داشته و بیمار اولین مورد مبتلا در خانواده می باشد.

  • مقدمه

سندرم ولفرام یک بیماری نادر ارثی اتوزوم مغلوب می باشد که شیوع آن را ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر گزارش کرده‌اند. شروع علائم در دوران کودکی و متوسط سن بروز دیابت وابسته به انسولین ۶ سالگی می باشد.

تظاهرات اصلی در این سندرم دیابت بی‌مزه (۱)، دیابت شیرین (۲)، آتروفی عصب بینائی (۳) و شنوائی حسی عصبی (۴) می‌باشد و با در نظر داشتن حروف اول علائم فوق به این سندرم DIDMOAD هم می‌گویند.

۵۳% بیماران مبتلا هر چهار علامت بالا را دارند، اما برای تشخیص این سندرم وجود دیابت شیرین وابسته به انسولین و آتروفی عصب بینائی کافی می باشد.

علاوه بر علائم اصلی، ۶۲% بیماران دچار علائم عصبی و ۵۸% بیماران مبتلا به علائم کلیوی می شوند و به همین دلیل بعضی از مؤلفان عقیده دارند این دو عارضه را نیز بایستی جزء علائم اصلی سندرم ولفرام دانست.

۷۳% بیماران مبتلا دچار دیابت بی‌مزه مرکزی و ۶۲% بیماران مبتلا به کری می‌باشند.

سندرم ولفرام یک بیماری نورودژنراتیو با سیر آهسته پیشرونده می‌باشد.

شما می توانید مطالب مشابه این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید                     

ژن مسئول بیماری که WFS۱ نامیده می گردد و اخیراً هم به‌نام ولفرامین (Wolframin) شناخته شده، روی شاخته کوتاه کروموزم قرار دارد. در بسیاری از خانواده‌هائی که دچار این سندرم هستند جهش این ژن شناسائی شده می باشد. دو فرضیه برای پاتوژنز بیماری مطرح می باشد. یکی اینکه نقص در ژن هسته با عملکرد طبیعی میتوکندری تداخل و علائم بیماری را بروز می‌دهد، دوم اینکه نقص در ژن میتوکندری به‌گونه مستقل سبب ایجاد بیماری می گردد.

اما مطالعات هم‌گروهی (cohort) نقص ژن DNA میتوکندری را نشان نداده می باشد. نتیجه نهائی نقص زنجیره تنفسی میتوکندری و اختلال در عرضه ATP خواهد بود.

HILADR۲ که گفته می گردد در برابر ابتلاء به دیابت شیرین وابسته به انسولین با ماهیت خود ایمنی محافظت‌کننده می باشد، در ۴۴% بیماران مبتلا به سندرم ولفرام مثبت می باشد.

دیدگاهتان را بنویسید