منبع پایان نامه ارشد درمورد بیوتیک، سیلین، بتالاکتام

دانلود پایان نامه

کننده سنتز نوکلوئیک اسید

ریفامپین

مهارکننده سنتزRNA

ایزونیازید

آنتی بیوتیک های مهارکننده سنتز مایکولیک اسید

سولفانامید ها
تری متوپریم

آنتی بیوتیک های مهار کننده سنتز فولیک اسید

1-9-5-1- آنتی بیوتیک های ممانعت کننده از سنتز دیواره سلول:
متداول ترین مکانیسم فعالییت آنتی بیوتیک، تداخل در سنتز دیواره سلول باکتری است بیشتر آنتی بیوتیک های موثر بر دیواره سلول تحت عنوان آنتی بیوتیک های بتا-لاکتام (مانند پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها، سفامایسین، کرباپنم، مونوباکتم، مهارکننده های بتا لاکتاماز ) طبقه بندی شده اند و چون حلقه بتالاکتام در ساختمان آنها مشترک است به این نام خوانده شده اند.
آنتی بیوتیک های دیگری که در ساختار دیواره سلول اثر می کنند عبارتند از ونکومایسین، باسیتراسین و عوامل ضد مایکوباکتریومی مانند ایزونیازید، اتامبوتول، سایکلوسرین و اتیونامید.

1-9-5-1-1- آنتی بیوتیک ها ی بتا-لاکتام:
ترکیب اصلی ساختمان دیواره سلولی باکتری لایه پپتیدوگلیکان می باشد. ساختمان اصلی ، زنجیره ای از 10 تا 65 قطعه ی دی ساکاریدی شامل ان- استیل گلوکوزآمین و ان-استیل مورامیک اسید است. اتصال عرضی این زنجیره ها بوسیله پل های پپتیدی انجام می شود که باعث بوجود آمدن شبکه ای سخت شده و باکتری را در بر می گیرد.
ساخته شدن زنجیره ها و پل های عرضی به وسیله ی آنزیم های خاصی مانند ترانس پپتیداز، کربوکسی پپتیداز و اندپپتیداز صورت می گیرد. آنزیم های تنظیم کننده نیز پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین PBPS نامیده می شوند زیرا آنها می توانند به آنتی بیوتیک های بتالاکتام متصل شوند. وقتی باکتری های در حال رشد در معرض این آنتی بیوتیک قرار می گیرد، آنتی بیوتیک به PBPS در دیواره متصل می شوند، بنابراین سنتز دیواره سلول را بدون تاثیر بر برگشت turnover (degradation) پپتیدوگلیکان، مهار می کند که منجر به مرگ سلول می گردد. بنابراین، آنتی بیوتیک های بتالاکتام عموما به عنوان عوامل باکتریسیدال عمل می کنند. (13)
1-9-5-2- مقاوت نسبت به آنتی بیوتیک بتالاکتام با یکی از سه مکانیسم زیر صورت می گیرد:
جلوگیری از واکنش بین آنتی بیوتیک با PBP هدف
کاهش اتصال بین آنتی بیوتیک به PBP
هیدرولیز آنتی بیوتیک به وسیله بتالاکتاماز ها

1-9-5-2-1- پنی سیلین ها:
ترکیب اصلی آن ها یک اسید آلی با یک حلقه بتالاکتام است که از کشت قارچ پنی سیلیوم کریزوژنوم46 بدست می آید. اگر قارچ با یک فرایند تخمیری رشد داده شود، مقادیر زیادی از واسطه ی کلیدی 6- آمینو پنی سیلانیک اسید ( حلقه بتالاکتام با یک حلقه تیازولیدین) تولید میشود. (32) آمپی سیلین اولین آنتی بیوتیک پنی سیلین با طیف وسیع می باشد . گروه جدیدی ا زپنی سیلین ها، از ترکیب با ممانعت کننده های بتالاکتاماز ساخته شده اند. ممانعت کننده ها به طور غیر قابل برگشت به بتالاکتامازهای باکتری های حساس متصل شده و آن ها را غیرفعال می سازند (گرچه همه به ممانعت کننده متصل نمی شود) و اجازه می دهد که این ترکیب دارویی سنتز دیواره سلول را مختل نماید.
جدول1-3- پنی سیلین ها و طیف اثر آن ها
آنتی بیوتیک
طیف فعالیت
پنی سیلین ها ی طبیعی (پنی سیلین6، پنی سیلین7)

پنی سیلی های مقاوم به پنی سیلیناز (نافی سیلین، متی سیلین، اگزاسیلین، کلوگزاسیلین، دی گلوکزاسیلین )

پنی سیلین ها با طیف وسیع (امپی سیلین، اموکسی سیلین، کربنی سیلین، تیکاریسیلین، مزلوسیلین، پی پراسیلین)

بتالاکتام با مهار کننده های بتالاکتاماز (اموکسی سیلین، کلاونیک اسید، آمپی سیلین/ سولباکتام، تیکاریسیلین، پی پراسیلین/تازوباکتام
موثر بر علیه استرپتوکوک های بتاهمولیتیک و بیشتر استرپتوکوک ها، فعالییت محدود بر علیه استافیلوکوک ها، موثر بر مننگوکوکسی و بیشتر گرم مثبت های بیهوازی ، اثر ضعیف بر باسیل های گرم منفی هوازی و بی هوازی

مشابه پنی سیلین های طبیعی بجز افزایش فعالییت بر علیه استافیلوکوک

فعال بر علیه کوکوس های گرم مثبت مشابه به پنی سیلین های طبیعی،فعال بر علیه بیشتر باسیل های گرم منفی

فعالییت مشابه بتالاکتام ها به اضافه بهبود فعالییت بر علیه استافیلوکوک ها ی مولد بتالاکتاماز و باسیل های گرم منفی انتخابی، بتالاکتامازها مهار نمی شوند و پی پراسیلین/ تازوباکتام فعال ترین داروست.

1-9-5-2-2- سفالوسپورین و سفامایسین ها:
سفالوسپورین ها آنتی بیوتیک های بتالاکتامی هستند که از 7- آمینوسفالوسپورانیک اسید ( ترکیب حلقه ی بتالاکتام با حلقه دی هیدروتیازین) مشتق شده اند که از قارچ سفالوسپوریوم بدست می آیند.
سفامایسین ها شبیه سفالوسپورین ها می باشند به غیر از این که در حلقه دی هیدروتیازن به جای گوگرد، اکسیژن قرار دارد و در نتیجه نسبت به هیدرولیز توسط بتالاکتاماز پایدارترند.
مکانیزم عمل سفالوسپورین ها و سفامایسین ها همانند پنی سیلین ها بوده ولی طیف آنتی باکتریال وسیع تری داشته، به بسیاری از بتالاکتاماز ها مقاوم بوده و خواص فارماکوکینتیک آن اصلاح شده است.
آنتی بیوتیک های نسل اول دارای دامنه ی فعالیت کم 47 می باشد. بسیاری از آنتی بیوتیک های نسل دوم دارای فعالیت گسترده تر48 است . نسل سوم و نسل چهارم آنتی بیوتیک ها با طیف وسیع 49 بر روی بیشتر انتروباکتریاسه ها و سودوموناس آئروژینوزا موثر هستند. پایداری آنتی بیوتیک ها باطیف گسترده نسبت به بتالاکتامازها افزایش پیدا کرده است.
جدول1- 4: مثال های انتخابی از سفالوسپورین ها و سفامایسین ها و طیف اثر آن ها
آنتی بیوتیک
طیف اثر
طیف کم (سفالکسین، سفالوتین-سفرادین) سفازولین، سفاپیرین

فعالییتی مشابه اگزاسیلین بر باکتری های گرم مثبت، اثر بر برخی گرم منفی ها( مانند اشرشیا کلی، کلبسیلا، پروتئوس میرابیلیس
طیف گسترده (سفاکلر، سفامندول، سفوروکسیم) سفوتتان، سفوکسیتیم
فعالیتی مشابه اگزاسیلین ببر باکتری های گرم مثبت، فعالیت بهتر بر گرم منفی ها شامل انتروباکتر، سیتروباکتر و دیگر گونه های پروتئوس
طیف وسیع (سفکسیم، سفوتاکسیم، سفتریاکسون، سفتازیدیم
فعالیتی مشابه اگزاسیلین بر باکتری ها ی گرم مثبت فعالیت بهتر بر گرم منفی ها شامل سودوموناس
طیف گسترده (سفپیم، سفپیروم)
فعالیتی مشابه اگزاسیلین بر گرم مثبت ها، فعالیت بسیار عالی بر گرم منفی ها
از دیگر آنتی بیوتیک های بتالاکتام کرباپنم ها ( ایمی پنم ، مروپنم) و مونوباکتام ها ( مانند آزترونام) هستند. کرباپنم ها آنتی بیوتیک های با طیف وسیع هستند که بر روی تمام ارگانیسم ها به استثنای چند مورد موثرند. در مقایسه مونوباکتام طیف اثر کمی داشته و فقط بر روی باکتری های گرم منفی هوازی موثرند. برتری این انتی بیوتیک ها استفاده آن ها در درمان عفونت های خاص بدون اثر بر باکتری های فلور نرمال می باشد.
1-9-5-2-3-گلیکوپپتیدها:
ونکومایسین که از استرپتومایسین اورینتالیس 50بدست می آید، گلیکوپپتیدی مرکب می باشد که از سنتز پپتیدوگلیکان دیواره سلولی در باکتری های گرم مثبت در حال رشد، جلوگیری می کند.
ونکومایسین بر دی آلانین_ دی آلانین انتهایی زنجیره جانبی پنتاپپتیدی اثر کرده ومانع تشکیل پل عرضی بین زنجیره های پپتیدوگلیکان می گردد.
ونکومایسین اثری بر باکتری های گرم منفی ندارد، زیرا مولکول های آن خیلی بزرگ بوده و نمی تواند از غشاء خارجی عبور نموده و به سایت هدف در پپتیدوگلیکان برسد. علاوه بر این، برخی ارگانیسم ها ذاتا به ونکومایسین مقاوم( لاکتوباسیل ها ، لوکونوستوک، پدیوکوکوس، اریزیپلوتریکس) چون دی ساکارید انتهایی پنتاپپتید آن ها، دی آلانین-دی لاکتات بوده و به ونکومایسین متصل نمی گردد.
ژن های مقاومت که باعث تغییر در بخش انتهایی پپتید می شود بر روی پلاسمید قرار دارد .
1-9-5-2-4- پلی پپتیدها:
باسیتراسین که از باسیلوس لیکنی فرمیس بدست می آید، مخلوطی از پلی پپتیدها می باشد. باسیتراسین در فسفریلاسیون و جایگزینی مجدد لیپد های ناقل که مسئول انتقال پیش سازهای پپتیدوگلیکان از غشاء سیتوپلاسمی به دیواره سلولی است، تداخل کرده و در نتیجه سنتز دیواره سلول را مهار می نماید این آنتی بیوتیک ممکن است به غشاء سیتوپلاسمی آسیب رسانده و نسخه برداری RNA را مهار نماید. به نظر می رسد که مقاومت به این داروها بیشتر به عدم نفوذ دارو به داخل سلول باکتری باشد.
1-9-5-2-5- ایزونیازید، اتیونامید، اتامبتول و سیکلوسرین:
این ها آنتی بیوتیک های موثر بر دیواره سلولی هستند که در درمان عفونت های مایکوباکتریال استفاده می شوند. گرچه مکانیسم دقیق آنها شناخته شده نیست، سنتز اسید مایکولیک تحت تاثیر قرار می گیرد( مانع اشباع شدن اسیدهای چرب با زنجیره بلند و طویل شدن اسیدهای چرب و هیدروکسی لیپیدها می شود.
اتیونامید سنتز اسید مایکولیک را متوقف می نماید. اتامبوتول با سنتز آرابینوگالاکتان در دیواره سلولی تداخل ایجاد کرده و سیکلوسرین دو آنزیم دی آلانین-دی آلانین راسماز را که در سنتز دیواره سلوی کاتالیز می کنند مهار می نماید.
مقاومت به این چهار آنتی بیوتیک ناشی از جذب دارو به داخل سلول باکتری و یا تغییر در سایت هدف است.
1-9-5-3- آنتی بیوتیک های مهار کننده از سنتز پروتئین:
1-9-5-3-1- آمینوگلیکوزیدها
آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزیدی شامل قندهای آمین دار هستند که با اتصالات گلیکوزیدی به یک حلقه آمینوسیکلیتول متصل شده اند.
استرپتومایسین، نئومایسین، کانامایسین، توبرامایسین از گونه های استرپتومایسس51 و جنتومایسس و سیزومایسین52 از گونه های میکرومونوسپورا 53 بدست می آید.
آمیکاسین و نتیل میسین54 به ترتیب مشتقات صناعی کانامایسین و سیزومیسین می باشد.
این آنتی بیوتیک ها از غشاء خارجی باکتری ( در باکتری های گرم منفی)، دیواره سلولی و غشاء سیتوپلاسمی عبور کرده و به سیتوپلاسم می رسند و با اتصال غیر قابل برگشت به پروتئین های s30 ریبوزومی، سنتز پروتئین های باکتری را مهار می نماید. این اتصال دو اثر بر روی ریبوزوم می گذارد: یکی تولید پروتئینهای نادرست و ناقص در نتیجه غلط خوانی RNA پیامبرو دیگری تداخل در سنتز پروتئین به وسیله آزادشدن نابهنگام، ریبوزوم از mRNA.
آمینوگلیکوزیدها به دلیل اتصال غیر قابل برگشت به ریبوزوم باکترسیدال می باشد. جنتامایسین و توبرامایسین رایج ترین آنتی بیوتیک ها این گروه هستند که طیف اثر وسیعی دارند.
مقاومت به اثر ضد باکتریال آمینوگلیکوزیدها به سه طریق ایجاد می شود:
1-موتاسیون در محل اتصال ریبوزومی
2- کاهش جذب آنتی بیوتیک به سلول باکتری یا اصلاح آنزیماتیک آن.
3-مهار انتقال آنتی بیوتیک به سلول های باکتری
اصلاح آنزیماتیک آمینوگلیکوزیدها به وسیله فسفریلاسیون، آدنیلاسیون، استیلاسیون گروه های آمینی و هیدروکسیل آنتی بیوتیک ها شایع ترین نوع مکانیسم مقاومت است.(23 ،12)

1-9-5-3-2- تتراسایکلین:
تتراسایکلین ها آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و باکتریواستاتیک هستند که سنتز پروتئین ها را به وسیله اتصال غیر قابل برگشت به زیر واحد s30 ریبوزوم باعث مهار آن شده و در نتیجه اتصال آمینواسیل را به کمپلکس tRNA – زیر واحد s30بلوکه می نماید. (12،10)
1-9-5-3-2-1- مقاومت به تتراسایکلین
کاهش نفوذ آنتی بیوتیک به سلول باکتری
انتشار فعال دارو به خارج سلول شایع ترین نوع مقاومت به تتراسایکلین
تغییر در سایت هدف ریبوزوم یا اصلاح آنزیملتیک باکتری
تولید پروتئین ها مشابه فاکتورهای طویل کننده باشد که از ریبوزومS 30 محافظت می نماید در این صورت آنتی بیوتیک به ریبوزوم متصل شده ولی سنتز پروتئین را متوقف نمی نماید.
جهش هایی که در ژن کروموزومی کد کننده پروتئین های پورین غشاء خارجی OmpF رخ می دهد می تواند به مقاومت در سطح پائین تتراسایکلین ها و آنتی بیوتیک های دیگر (مانند بتالاکتام ها، کینولون ها، کلرامفنیکل ) منجر گردد.
1-9-5-3-3- اگزازولیدینون ها
اگزازولیدین ها گروهی از آنتی بیوتیک ها هستند که طیف اثر کمی دارند و آغاز سنتز پروتئین را با تداخل در تشکیل کمپلکس آغازگر در سایت زیر واحد S 30 بلوکه

این نوشته در پایان نامه ها ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.

دیدگاهتان را بنویسید